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齊魯網(wǎng)·閃電新聞7月20日訊 肝素是臨床抗凝血藥物，血液透析、心臟手術(shù)、血栓搶救都離不開它。我國是全球最大的肝素原料藥出口國。但長期以來，肝素依賴豬小腸提取，來源受限且質(zhì)量不穩(wěn)定。最近，山東大學(xué)在全球首次以全酶法合成非動物源肝素多糖，開辟了用“細(xì)胞工廠”制備肝素的新方向。

在華熙唐安濟(jì)南基地，依托全酶生物合成工藝，以單糖為原料合成的肝素實(shí)現(xiàn)公斤級量產(chǎn)，可滿足40萬支肝素針劑的生產(chǎn)需求，打破了豬小腸粘膜提取肝素的單一路徑。動物源肝素糖鏈結(jié)構(gòu)不均一、供應(yīng)鏈長、質(zhì)量難把控，是行業(yè)的普遍痛點(diǎn)。2012年，生舉正入職山東大學(xué)，瞄準(zhǔn)生物合成肝素新路徑展開攻關(guān)。

山東大學(xué)特聘教授、藥學(xué)院博士生導(dǎo)師生舉正表示：“我們分別把這些合成相關(guān)的酶分子，用合成生物學(xué)手段把它們重組表達(dá)出來，去模擬細(xì)胞里面合成的過程，通過精準(zhǔn)的控制，得到我們想要的結(jié)構(gòu)。”

生物合成肝素理論上行得通，但實(shí)際操作起來，由于酶在體外活性極低，難以工程化獲取肝素，成為國際上的行業(yè)難題。

山東大學(xué)藥學(xué)院生化與生物技術(shù)藥物研究所所長王鳳山說：“用酶法合成肝素，它是一種集成創(chuàng)新。最關(guān)鍵的是酶的獲取的問題。這個改造需要用現(xiàn)代生物技術(shù)的手段。”

以工具酶合成肝素的過程，比一般生物學(xué)合成復(fù)雜得多。想要實(shí)現(xiàn)突破，團(tuán)隊要面對的不僅是技術(shù)挑戰(zhàn)，還有漫長的堅守。關(guān)鍵時刻，國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、山東省重大科技創(chuàng)新工程等項(xiàng)目接續(xù)支持，給了團(tuán)隊潛心攻關(guān)的底氣。14年間，10余種工具酶、上萬次嘗試，肝素的工程化合成終于實(shí)現(xiàn)。

經(jīng)過層層合成步驟，從這套裝置中流出的，就是生物工程肝素，經(jīng)過濃縮干燥，就是最終的肝素原料藥。

實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)到產(chǎn)線之間，還隔著關(guān)鍵的“最后一公里”。接棒的，是華熙生物，他們與山東大學(xué)聯(lián)合成立了華熙唐安。依托華熙生物全球最大的合成生物中試平臺、二十余年的工藝放大經(jīng)驗(yàn)，肝素的產(chǎn)業(yè)化按下加速鍵。

華熙唐安研發(fā)項(xiàng)目負(fù)責(zé)人趙巖說：“我們這有四個罐，做一下不同變量的對比。”

山東大學(xué)特聘教授 藥學(xué)院博士生導(dǎo)師生舉正說：“條件設(shè)計得挺合理。下次再做的話，25℃溫度有點(diǎn)偏高。”

每調(diào)整一個參數(shù)，都離產(chǎn)業(yè)化的最優(yōu)解更進(jìn)一步。這樣的校企研討會，每周至少開一次。討論的都是具體問題：如何讓整個復(fù)雜的合成體系效率更高、成本更低、工藝更穩(wěn)。

華熙唐安生物科技（深圳）有限公司副總經(jīng)理朱環(huán)宇表示：“從學(xué)校拿到初步工藝后，轉(zhuǎn)到企業(yè)優(yōu)化，全鏈條降成本是最關(guān)鍵的問題。過去一年，產(chǎn)品的成本已經(jīng)降到了原來的十分之一。”

目前，圍繞這項(xiàng)技術(shù)，企業(yè)已經(jīng)構(gòu)建了覆蓋糖工程底物、工具酶、糖鏈合成全鏈條的11項(xiàng)核心專利，同時，在國內(nèi)外同步申報一類新藥。這意味著我國在肝素“制造優(yōu)勢”的基礎(chǔ)上，在“創(chuàng)新端”也站在了全球前列。

華熙生物科技股份有限公司董事長兼總裁趙燕介紹說：“大家各自發(fā)揮優(yōu)勢。科研院校做0到1的基礎(chǔ)研究，華熙生物有對市場的敏銳，有應(yīng)用研究和產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化的能力，能夠推向市場。”